Estudo de validação de eliminação de vírus: Estratégia de consistência para declaração tripla NMPA/FDA/EMA

Sistema Regulatório NMPA

Após mais de 20 anos de desenvolvimento, o sistema regulatório de segurança contra vírus da NMPA formou uma estrutura regulatória relativamente completa. Os documentos principais incluem: os "Métodos Técnicos e Diretrizes de Validação para Remoção/Inativação de Vírus de Produtos Sanguíneos" de 2002 (Sinopharm [2002] No. 160) como o primeiro documento de orientação especial; os "Princípios Gerais para a Revisão Técnica da Avaliação da Segurança Viral de Produtos de Extração de Tecidos Biológicos e Produtos de Expressão de Células Eucarióticas" de 2005 como estrutura básica para a revisão técnica; as "Diretrizes Técnicas para a Validação de Plataformas de Processo de Eliminação Viral para Ensaios Clínicos de Produtos Proteicos Recombinantes Terapêuticos (Implementação de Ensaio)" de 2024 como um documento inovador, introduzindo o conceito de validação de plataforma pela primeira vez; e as Disposições Gerais 0238 "Controle de Segurança de Vírus de Produtos Biológicos" na edição de 2025 da Farmacopeia Chinesa. É importante notar que a NMPA declarou claramente que se alinhará gradualmente com o ICH Q5A (R2), e a diretriz de verificação da plataforma para 2024 é um reflexo desta tendência.

Sistema Regulatório da FDA

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, que fornece orientação técnica de nível geral-sobre o projeto, avaliação e caracterização de procedimentos de eliminação viral; e o Simpósio bienal de liberação viral da FDA (mais recentemente em 2023), que fornece uma plataforma para a indústria interagir-cara a-cara a cara com os reguladores. Uma característica notável da abordagem da FDA para a validação da liberação viral é que sua documentação de Pontos a Considerar e os resultados dos workshops de PDA têm um impacto profundo na prática da indústria.

Sistema Regulatório da EMA

O quadro regulamentar da EMA para a segurança viral inclui as Directrizes CPMP/BWP/268/95 para a concepção de estudos de validação viral (1996), que foram harmonizadas e actualizadas com o ich Q5A; as Diretrizes EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 para a Avaliação da Segurança Viral de Medicamentos Biotecnológicos para Ensaios Clínicos, que esclarecem os requisitos de dados de segurança viral para diferentes estágios de ensaios clínicos; e a Farmacopeia Europeia (Ph. Eur.) (Capítulo 5.1.7 "Segurança Viral"). Uma característica notável da EMA são os seus requisitos detalhados para o tratamento estatístico dos estudos de validação viral, e a avaliação estatística do título viral e o cálculo dos factores de redução são especificamente discutidos no apêndice do CPMP/BWP/268/95.

Indicando consistência dos requisitos de seleção de vírus

Tabela 1 Comparação dos requisitos de seleção de vírus indicados por três locais

Como pode ser visto na Tabela 1, os três locais são altamente consistentes nos princípios básicos que indicam a seleção de vírus, e todos exigem uma avaliação-baseada em risco para cobrir os vírus com diferentes características físicas e químicas, como envelopes lipídicos/não{2}}lipídicos, DNA/RNA e grandes/pequenos. Este alto grau de consistência fornece uma base sólida para a concepção de um programa indicativo de vírus unificado que atenda aos requisitos dos três locais.

Restringindo a consistência dos requisitos de validação do modelo

Todos os três locais exigem que o modelo reduzido possa representar o desempenho de remoção de vírus do processo de produção e ser consistente nos principais parâmetros do processo. Isto é elaborado na Seção 6.2.2 do ICH Q5A (R2). Existem as seguintes diferenças subtis nos requisitos específicos das três autoridades reguladoras: a FDA e a EMA colocam mais ênfase na demonstração científica da amplificação linear/não linear do modelo reduzido; a NMPA apresenta requisitos mais explícitos de avaliação da representação do produto para a verificação do modelo reduzido nas diretrizes de verificação da plataforma; e o CPMP/BWP/268/95 da EMA fornece métodos de avaliação estatística específicos no apêndice.

Consistência da Mecânica de Inativação com Requisitos de Piores Condições

Todos os três locais exigem que a pesquisa de verificação de inativação inclua pesquisa sobre mecânica de inativação. A NMPA "Métodos Técnicos e Diretrizes de Validação para Remoção/Inativação de Vírus de Produtos Sanguíneos" exige claramente que "a dinâmica da inativação viral, incluindo a taxa de inativação viral e a curva de inativação, deve ser estudada". A FDA também destacou a importância das curvas cinéticas de inativação na avaliação da eficácia dos processos de inativação no Simpósio de Eliminação Viral de 2023. Todos os três locais exigem verificação nas piores-condições, mas a NMPA lista os parâmetros do pior-caso com mais detalhes nas diretrizes de verificação da plataforma.

Consistência dos métodos de cálculo estatístico do LRV

Tabela 2 Comparação dos métodos de cálculo estatístico do VLR em três localidades

Os três locais são completamente consistentes no método de cálculo do LRV e todos utilizam a fórmula log10 (N0/N). A principal diferença é que a EMA tem requisitos mais rigorosos para a avaliação dos intervalos de confiança (os Apêndices I e II fornecem métodos estatísticos detalhados), enquanto a NMPA, embora recomende a utilização de intervalos de confiança, não os obriga.

Design de solução unificada baseada em ICH Q5A (R2)

Dado que o ICH Q5A (R2) foi adoptado pelas autoridades reguladoras dos três locais, conceber um esquema de verificação unificado baseado nos requisitos essenciais do Q5A (R2) é a forma mais eficaz de conseguir a coordenação dos três locais. Aqui estão algumas sugestões:

Primeiro, é utilizada uma combinação uniforme de vírus indicativos. Recomenda-se conter pelo menos os seguintes vírus: MVM ou PPV (vírus pequeno não{1}}envelopado lipídico), PRV ou HSV (vírus grande envelopado lipídico), X-MuLV (modelo retroviral), BVDV ou VSV (vírus médio envelopado lipídico) e Reo-3 (vírus médio não envelopado lipídico). Esta combinação é capaz de cobrir totalmente o ICH Q5A (R2) e os requisitos diretivos de vírus das três autoridades reguladoras.

Em segundo lugar, use um design de modelo miniaturizado unificado. Certifique-se de que o modelo reduzido represente um processo de produção comercial nos principais parâmetros do processo e seja totalmente validado conforme exigido por Q5A (R2). Recomenda-se incluir a comparação de atributos de qualidade do produto, parâmetros-chave do processo e variabilidade do processo na validação do modelo miniaturizado.

Terceiro, adote um método de análise estatística unificado. Recomenda-se que o intervalo de confiança de 95% para o LRV seja calculado em todos os estudos de validação para atender aos requisitos obrigatórios da EMA e às recomendações da NMPA/FDA. Ao mesmo tempo, são utilizados métodos de avaliação abrangentes na avaliação da eficácia, em vez de se basearem num único limiar.

Estratégia modular de design de documentos

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. Módulo Suplementar da EMA - Inclui materiais suplementares para análise estatística conforme exigido no Apêndice CPMP/BWP/268/95, instruções para declaração passo{4}}a-passo durante a fase de ensaio clínico.

A adequação dos três locais verificada pela plataforma

As "Diretrizes para a Validação de Plataformas de Processo de Eliminação Viral para Ensaios Clínicos de Produtos Proteicos Recombinantes Terapêuticos (Ensaio)" emitidas pela NMPA em 2024 são um marco importante na coordenação dos três locais. As diretrizes afirmam claramente que a validação da plataforma é aplicável a aplicações de ensaios clínicos para produtos terapêuticos de proteínas recombinantes produzidos utilizando células de mamíferos, e o escopo de aplicação inclui três processos: inativação S/D, inativação de baixo pH e interceptação e filtração de vírus. Embora a diretriz atualmente se aplique apenas às jurisdições NMPA, os seus requisitos técnicos são altamente consistentes com o ICH Q5A (R2), portanto, padrões técnicos harmonizados podem ser considerados ao projetar esquemas de verificação de plataforma.

Para produtos de terapia genética, embora ainda não tenha sido incluído no âmbito de aplicação da verificação de plataforma, o conceito de verificação de plataforma "com base em conhecimento prévio interno suficiente, avaliação do desempenho de eliminação de vírus de outros produtos similares" também tem valor de referência. Com a adoção total do ICH Q5A (R2) pela NMPA, espera-se que o escopo da validação da plataforma seja ainda mais ampliado.

Estratégias de enfrentamento diferenciadas

Ao mesmo tempo que se procura consistência, os seguintes requisitos de diferenciação requerem atenção especial:

Requisitos de intervalo de confiança: A EMA exige um intervalo de confiança de 95% para o LRV, que é recomendado ser incluído por padrão no Protocolo Unificado para evitar a necessidade de estudos complementares. Embora o limite NMPA de Maior ou igual a 4 logs seja principalmente para produtos sanguíneos, ele deve ser projetado para garantir que o efeito de depuração das principais etapas do processo não seja inferior a esse nível.

Estudo da Mecânica de Inativação: O NMPA exige explicitamente o estudo da mecânica de inativação viral, incluindo taxa de inativação e curva de inativação. Recomenda-se que projetos de amostragem multiponto sejam incluídos na validação de todas as etapas de inativação para atender aos requisitos específicos da NMPA. Os requisitos NMPA para a terceira geração de transmissão cega também devem ser considerados no protocolo de teste.

Comunicação direta

Tendo em vista a complexidade da verificação de eliminação de vírus e as pequenas diferenças nas três regulamentações locais, é altamente recomendável comunicar-se plenamente com as diversas agências reguladoras antes que o plano de verificação seja determinado: a comunicação com a NMPA pode ser realizada por meio da reunião Pré-IND ou dos canais de consulta técnica geral do CDE, e é especialmente recomendado comunicar-se com o CDE antes de adotar a verificação da plataforma. A comunicação com o FDA pode ser feita por meio de uma reunião Pré-IND ou Pré-BLA. A comunicação com a EMA pode ser feita através do procedimento de Aconselhamento Científico. Na comunicação, sugere-se que se concentre na racionalidade da indicação da selecção do vírus, na representatividade do estreitamento da concepção do modelo, na base para estabelecer as piores condições e em considerações especiais para produtos específicos.